6月24日晚間11點(diǎn)，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）最新臨床研究成果“iPSC來源雙靶點(diǎn)CAR-NK細(xì)胞在難治性系統(tǒng)性硬皮病中應(yīng)用和機(jī)制研究”，在國際三大頂尖學(xué)術(shù)期刊之一的《細(xì)胞》（Cell）以原創(chuàng)論著形式在線發(fā)表。該研究不僅填補(bǔ)了CAR-NK療法在硬皮病中的應(yīng)用空白，更為“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的自身免疫疾病精準(zhǔn)治療建立了新范式。這也是繼2024年7月《細(xì)胞》首次報(bào)道異體CAR-T治療難治性復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病后，上海長征醫(yī)院連續(xù)兩年在該刊發(fā)表突破性成果。

上海長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任徐滬濟(jì)教授介紹，風(fēng)濕免疫性疾病影響高達(dá)8%以上的人口，發(fā)病率高、致殘率高、治療費(fèi)用高，是除心腦血管疾病、癌癥外威脅人類健康的重要?dú)⑹?。而“系統(tǒng)性硬皮病”作為一種以血管異常、免疫活化和進(jìn)行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床治療長期面臨藥效局限、纖維化不可逆、疾病異質(zhì)性高等挑戰(zhàn)。特別是在彌漫型皮膚硬化性SSc中，常規(guī)藥物療效有限、預(yù)后差。

（圖片：硬化病患者的皮膚和血管情況）

盡管當(dāng)前自體造血干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞療法在部分難治性病例中取得初步進(jìn)展，但也面臨高毒性反應(yīng)、制備個(gè)體化限制和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化等問題，嚴(yán)重阻礙推廣。如何提高風(fēng)濕免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質(zhì)量已成為全世界面臨的共同醫(yī)學(xué)難題，也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題和亟待攻關(guān)解決的重大課題。

（圖片：CAR-NK細(xì)胞制備流程）

科研團(tuán)隊(duì)采用杭州啟函基因生物有限公司開發(fā)的一種以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為基礎(chǔ)的工程化CD19/BCMA雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）產(chǎn)品（QN-139b），通過多基因編輯構(gòu)建出免疫兼容性強(qiáng)、安全性高、功能穩(wěn)定、具有批量生產(chǎn)潛力的新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品，系統(tǒng)解決了傳統(tǒng)CAR-T治療在自身免疫病中存在的諸多難題，并在難治性系統(tǒng)性硬皮病患者中實(shí)現(xiàn)了首例成功臨床轉(zhuǎn)化——治療后患者皮膚硬化明顯改善，組織纖維化顯著逆轉(zhuǎn)，肺功能和心臟功能等多項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均取得了顯著改善。

（圖片：長征醫(yī)院用CAR-NK療法治療一例40多歲的難治型硬皮病患者后，患者皮膚和血管情況明顯好轉(zhuǎn)）

徐滬濟(jì)教授介紹，一些風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病過程中，B細(xì)胞的異常發(fā)育和功能失調(diào)是致病的關(guān)鍵因素之一。該項(xiàng)研究不但實(shí)現(xiàn)了病理性B細(xì)胞譜系的清除，引發(fā)了免疫系統(tǒng)的重編程，而且通過縱向、多層次組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解構(gòu)了QN-139b治療dcSSc的作用機(jī)制，首次展示了iPSC來源CAR-NK細(xì)胞在難治性自身免疫病治療中的完整路徑——從多基因工程設(shè)計(jì)、體外功能強(qiáng)化、體內(nèi)安全性驗(yàn)證，到臨床中的免疫重建與組織修復(fù)。該療法具有“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)CAR-T的技術(shù)瓶頸，提供了具有規(guī)?；D(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新治療平臺(tái)。未來，CAR-NK及其衍生版本有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等B細(xì)胞主導(dǎo)型疾病，iPSC-CAR平臺(tái)也將成為下一代精準(zhǔn)免疫治療的重要支柱。

（圖片：上海長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任徐滬濟(jì)教授）

上海長征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授為本文獨(dú)立通訊作者，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院王曉冰副教授、張祎醫(yī)生、金怡副教授以及中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院戴冽教授為本文共同第一作者。