復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、胡欣副教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)5年探索研究，首次繪制出PI3K/AKT通路在中國(guó)乳腺癌人群中的基因突變譜，并對(duì)該通路基因中“功能性突變”進(jìn)行了系統(tǒng)化地解讀與鑒定。該工作對(duì)乳腺癌實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)診療”具有重要意義。今晨，相關(guān)研究成果在權(quán)威科學(xué)雜志《自然·通訊》在線發(fā)表。

據(jù)介紹，人體中存在著千千萬(wàn)萬(wàn)條“道路”，醫(yī)學(xué)研究者稱其為信號(hào)通路。在每條“道路”上匯聚著許許多多基因，在和外環(huán)境相互作用下，或多或少地發(fā)生基因突變。其中有的基因突變后激活成為癌基因，變成細(xì)胞中的“壞分子”，破壞人體機(jī)能、加速腫瘤的發(fā)生與發(fā)展以及耐藥。

邵志敏研究團(tuán)隊(duì)嘗試從問題的根源入手，梳理出這條名為PI3K/AKT信號(hào)通路上那些活躍著的基因突變，并進(jìn)一步區(qū)分出哪些突變會(huì)導(dǎo)致乳腺細(xì)胞的癌變乃至耐藥。該研究對(duì)于實(shí)現(xiàn)乳腺癌中基因突變數(shù)據(jù)的“精準(zhǔn)解讀”，進(jìn)而為后續(xù)開展藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)提供更多數(shù)據(jù)和證據(jù)支持，對(duì)未來(lái)進(jìn)一步實(shí)施乳腺癌“精準(zhǔn)治療”具有重要的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

本項(xiàng)研究基于在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌手術(shù)的樣本，針對(duì)該信號(hào)通路上的PIK3CA，PIK3R1，PTEN, AKT等七個(gè)基因的突變進(jìn)行基因外顯子組測(cè)序。經(jīng)測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，突變頻率最高的是PIK3CA，占比達(dá)到44%，PIK3R1基因的突變頻率為17%，這兩個(gè)基因同時(shí)存在突變的情況占到了9%。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比美國(guó)腫瘤和癌癥基因圖譜（TCGA）以及腫瘤體細(xì)胞突變目錄數(shù)據(jù)庫(kù)后發(fā)現(xiàn)，中國(guó)乳腺癌患者中PIK3CA突變頻率與西方數(shù)據(jù)庫(kù)相當(dāng)，而PIK3R1基因突變頻率明顯高于西方人群。研究團(tuán)隊(duì)首次繪制出中國(guó)乳腺癌人群該通路的基因突變譜，不僅展現(xiàn)了中國(guó)乳腺癌患者的基因突變特征，還首次公布了一批中國(guó)患者特有的新發(fā)現(xiàn)突變。

邵志敏教授表示，為了進(jìn)一步弄清楚PIK3CA和PIK3R1基因中哪些位置上的突變將導(dǎo)致乳腺細(xì)胞癌變和耐藥情況產(chǎn)生，研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了一套名為ReMB功能性突變篩選系統(tǒng)，并針對(duì)兩個(gè)基因的大部分突變點(diǎn)位進(jìn)行系統(tǒng)化的功能性研究和鑒定。研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因中的第39、1049、345、1043、1047等點(diǎn)位發(fā)生的突變和PIK3R1基因中的第160、329、560等點(diǎn)位發(fā)生的突變，將導(dǎo)致乳腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化以及化療藥物表阿霉素和通路抑制劑BKM120的耐藥?！巴ㄟ^這項(xiàng)研究，我們能夠成功地預(yù)測(cè)導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞快速增殖和耐藥的‘壞分子’”。邵志敏教授興奮地說(shuō)，“這是一項(xiàng)重要的轉(zhuǎn)化性研究，它對(duì)于未來(lái)實(shí)施乳腺癌的精準(zhǔn)治療以及新型藥物研發(fā)的意義不言而喻。”

據(jù)了解，本研究首次找到了參與調(diào)控腫瘤惡性轉(zhuǎn)化和耐藥的PI3K/AKT通路中，哪些基因、哪些突變位點(diǎn)會(huì)直接導(dǎo)致患者預(yù)后變差的關(guān)鍵因素。該通路的深入研究將為臨床用藥及未來(lái)針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供重要的理?yè)?jù)支持，同時(shí)也為未來(lái)推動(dòng)乳腺癌的“精準(zhǔn)診療”的全面實(shí)施奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

邵志敏教授非?？春么祟惥哂袠O強(qiáng)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值的研究。他強(qiáng)調(diào)：“好的研究一定是能有效被轉(zhuǎn)化的，研究的最終目的是要能夠指導(dǎo)臨床，突破現(xiàn)有診療過程中的‘瓶頸’和難點(diǎn)，有效地給患者帶去生存獲益?！?br/>

（看看新聞Knews記者 霍云 通訊員：王懿輝 陳力 編輯：傅群）