日前，Nature 雜志發(fā)表了來自美國北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校汪勝博士領(lǐng)銜完成的題為“Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone”的研究論文， 該團(tuán)隊(duì)通過數(shù)年的努力解析了精神分裂癥的主要靶點(diǎn)D2多巴胺受體與抗精神病藥物利培酮（Risperidone）復(fù)合體結(jié)構(gòu)，首次闡釋了抗精神病藥物的副作用--extrapyramidal symptoms--結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。這將為未來篩選更安全和更有效的抗精神病藥提供結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ) 。該工作從投稿到接收再到在線發(fā)表只用了一個(gè)半月，這充分顯示了該工作的重要性和高關(guān)注度。

多巴胺作為大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)元間傳遞信號(hào)是通過其受體介導(dǎo)的。人類的多巴胺受體包含五個(gè)家族成員：D1，D2，D3，D4和D5【1】。在這五個(gè)家族成員中，以D2多巴胺受體研究最為充分。因?yàn)樗蔷穹至寻Y的主要藥物靶點(diǎn)，目前世面上在售的抗精神病藥物均是以D2多巴胺受體作為主要靶標(biāo)。但是由于D2多巴胺受體及其不穩(wěn)定，它一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的噩夢。世界上多數(shù)結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的嘗試均已失敗告終，D2多巴胺受體已經(jīng)成為GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的著名高峰之一。

在這項(xiàng)研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校著名藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室Bryan L. Roth團(tuán)隊(duì)的汪勝博士利用脂立方 (Lipidic cubic phase, LCP) 技術(shù)解析出D2多巴胺受體與著名的抗精神病藥物利培酮復(fù)合體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（2.9 Angstrom）。通過結(jié)構(gòu)學(xué)分析，汪勝博士鑒定出了D2多巴胺受體的藥物結(jié)合位口袋。D2多巴胺受體的藥物結(jié)合口袋與之前發(fā)現(xiàn)的D3和D4的有顯著的不同。1. D2多巴胺受體藥物結(jié)合口袋更加深入GPCR七次跨膜核心區(qū)域 ；2. D2多巴胺受體的藥物結(jié)合口袋的關(guān)鍵位點(diǎn)的氨基酸位置的獨(dú)特性，導(dǎo)致了其口袋的開口區(qū)域的獨(dú)特性。

進(jìn)一步通過分析抗精神病藥物利培酮與D2多巴胺受體的結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息，汪勝博士鑒定出了D2受體的獨(dú)特疏水“眼罩”（patch）結(jié)構(gòu)（ 圖3 ），并且該“眼罩”對(duì)于抗精神病藥物的結(jié)合時(shí)間起到至關(guān)重要的作用。例如：當(dāng)把該“眼罩”摘去后，利培酮在D2多巴胺受體的結(jié)合時(shí)間由之前233min變?yōu)?-59min（根據(jù)眼罩的摘去程度，時(shí)間呈現(xiàn)差異）。同樣這種時(shí)間上的變化也適用于其它抗精神病藥物，例如：阿立哌唑（aripiprazole），齊拉西片（nemonapride）等等。

抗精神病藥物的主要副作用--錐體外癥候群（Extrapyramidal symptoms，縮寫EPS），表現(xiàn)為肌肉張力異常、類巴金森氏癥、肢體僵硬或靜坐不能等現(xiàn)象。EPS成為目前困擾所用服用抗精神病藥物病人的噩夢。在所用產(chǎn)生EPS的服藥病人中，藥物結(jié)合大腦內(nèi)的D2多巴胺受體的比例均超過了80%【2】。之前已有大量的研究表明，EPS與抗精神病藥物的藥物動(dòng)力學(xué)有著非常緊密的聯(lián)系【3】【4】。現(xiàn)在D2多巴胺受體中的“眼罩”的發(fā)現(xiàn)將為未來的更安全的抗精神病藥物指明了方向。目前汪勝博士正在利用其先前 Science 文章中依據(jù)結(jié)構(gòu)篩選藥物的技術(shù)（BioArt：《》Science | 依據(jù)結(jié)構(gòu)篩選藥物的范例）篩選更安全和更特異的抗精神病藥物。

北卡羅來納大學(xué)教堂山分校汪勝博士，Daniel Wacker博士和Bryan L. Roth教授為共同通訊作者。

汪勝博士將于今年7月份正式加入上海生化細(xì)胞所組建獨(dú)立研究組。

（看看新聞Knews記者：張幗霞 實(shí)習(xí)編輯：張欣萌）